本稿信息基于普特彼他克莫司軟膏已發(fā)表臨床研究文獻(xiàn)整理
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在特應(yīng)性皮炎的外用藥治療中，患者和醫(yī)生面臨著多種選擇：激素藥膏、非激素藥膏，以及不同的非激素藥物之間如何取舍？普特彼（他克莫司軟膏）作為全球首個(gè)獲批的非激素外用免疫調(diào)節(jié)劑，擁有0.1%和0.03%兩種規(guī)格，分別滿(mǎn)足成人和兒童患者的治療需求。了解普特彼他克莫司軟膏在特應(yīng)性皮炎外用藥中的綜合優(yōu)勢(shì)，有助于為治療選擇提供更清晰的依據(jù)。
對(duì)特應(yīng)性皮炎療效出色，且無(wú)激素副作用困擾
普特彼他克莫司軟膏在特應(yīng)性皮炎治療中展現(xiàn)出明確的療效。更為關(guān)鍵的是，普特彼他克莫司軟膏屬于外用鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑，不含激素成分，因此不會(huì)產(chǎn)生激素常見(jiàn)的皮膚萎縮、毛細(xì)血管擴(kuò)張、色素沉著等不良反應(yīng)。
在療效對(duì)比中，普特彼他克莫司軟膏的表現(xiàn)同樣經(jīng)得起檢驗(yàn)。其療效相當(dāng)于中強(qiáng)效激素：一項(xiàng)納入20例成人患者的對(duì)照研究顯示，0.1%普特彼他克莫司軟膏治療10天后SCORAD評(píng)分下降幅度與中強(qiáng)效激素?zé)o顯著差異 [D?hnhardt-Pfeiffer et al. JDDG, 2013]。與弱效激素相比，0.03%普特彼他克莫司軟膏的療效則更為突出：一項(xiàng)Meta分析納入2項(xiàng)研究共1161例中重度特應(yīng)性皮炎患兒，他克莫司組達(dá)到醫(yī)生整體評(píng)估PGE≥90%或IGA≤1的比例顯著高于1%醋酸氫化可的松組，OR=3.49，P<0.00001 [Chen SL, et al. J Dermatolog Treat, 2010]。
在與同類(lèi)非激素藥物的比較中，普特彼他克莫司軟膏同樣優(yōu)勢(shì)明確。與吡美莫司相比，他克莫司對(duì)FKBP的親和力高出3倍，能更有效阻斷T細(xì)胞早期激活 [Reitamo S, et al. Am J Clin Dermatol, 2002]。Cochrane系統(tǒng)性綜述（20項(xiàng)研究，5885例）證實(shí)0.1%和0.03%他克莫司比1%吡美莫司更有效 [Cury Martins J, et al. Cochrane Database Syst Rev, 2015]。對(duì)患者來(lái)說(shuō)，這意味著普特彼他克莫司軟膏不僅擁有非激素藥物的安全性?xún)?yōu)勢(shì)，其療效也經(jīng)得起與激素和同類(lèi)非激素藥物的對(duì)比檢驗(yàn)。
瘙癢控制：獨(dú)特雙重機(jī)制，超越激素和同類(lèi)非激素
瘙癢是特應(yīng)性皮炎最困擾患者的癥狀。普特彼他克莫司軟膏通過(guò)雙重機(jī)制靶向瘙癢根源，其中第二重機(jī)制是它獨(dú)有的優(yōu)勢(shì)。第一重是抑制炎癥因子：他克莫司可使核心致癢因子IL-31的表達(dá)降低94.3%（p<0.001），并通過(guò)降低神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)素-4來(lái)拮抗IL-31的致癢作用 [Nakashima C, et al. Exp Dermatol, 2018]。第二重是抑制表皮神經(jīng)纖維生長(zhǎng)和搔抓行為——這一點(diǎn)激素不具備，同類(lèi)非激素藥物也未被證實(shí)擁有。研究顯示，皮炎模型中P物質(zhì)陽(yáng)性神經(jīng)纖維密度他克莫司治療后從約750降至約250（p<0.01），而糖皮質(zhì)激素治療后仍高達(dá)約700；搔抓行為也從約1100降至約300（p<0.01）[Kido M, et al. J Dermatol Sci, 2010]。從患者可感知的角度，用藥第4天瘙癢即明顯改善 [Chapman, et al. J Am Acad Dermatol, 2005]。
修復(fù)屏障，逆轉(zhuǎn)損傷：超越“抗炎”的額外獲益
與外用激素長(zhǎng)期使用導(dǎo)致皮膚萎縮不同，他克莫司能促進(jìn)皮膚屏障修復(fù)。一項(xiàng)為期1年的研究顯示，使用0.1%他克莫司治療12個(gè)月后皮膚厚度增加114.7μm（p<0.001），而激素組皮膚厚度顯著減少 [Kyll?nen H, et al. Br J Dermatol, 2004]。他克莫司修復(fù)皮膚屏障功能的效果優(yōu)于倍他米松 [Danby et al. Br J Dermatol, 2014]。對(duì)于既往使用激素導(dǎo)致皮膚萎縮的患者，聯(lián)合治療6個(gè)月后毛細(xì)血管擴(kuò)張發(fā)生率從34.9%降至18.7%，皮膚萎縮從19.1%降至10.8% [Furue M, et al. J Dermatol, 2004]。軟膏輔料含白凡士林，具有封閉和保濕作用，進(jìn)一步滋潤(rùn)皮膚、緩解干燥。在敏感部位使用時(shí)，他克莫司的灼熱感發(fā)生率（9.9%）和瘙癢感發(fā)生率（7.0%）也低于吡美莫司（分別為14.2%和10.2%）[Kirsner RS, et al. Acta Derm Venereol, 2010]。
主動(dòng)維持治療：從“治好了又犯”到“治好了能管更久”
特應(yīng)性皮炎是慢性復(fù)發(fā)性疾病，長(zhǎng)期管理至關(guān)重要。2020中國(guó)特應(yīng)性皮炎診療指南推薦在皮損控制后，每周2次使用他克莫司進(jìn)行主動(dòng)維持治療 [中華醫(yī)學(xué)會(huì)皮膚性病學(xué)分會(huì), 2020]。數(shù)據(jù)顯示，主動(dòng)維持治療后成人首次復(fù)發(fā)中位數(shù)時(shí)間從36天延長(zhǎng)至142天，兒童從15天延長(zhǎng)至217天，無(wú)復(fù)發(fā)患者比例成人從12.3%提升至42.5%，兒童從14.7%提升至41.0%。長(zhǎng)期安全性方面，一項(xiàng)納入782例患者的研究顯示持續(xù)或間斷使用至少4年不增加不良反應(yīng)率 [Reitamo S, et al. Br J Dermatol, 2008]；一項(xiàng)總療程5至17年的回顧性研究也證實(shí)不增加感染風(fēng)險(xiǎn) [Ohtsuki M, et al. J Dermatol, 2018]。
長(zhǎng)期安全性驗(yàn)證：18年超長(zhǎng)期數(shù)據(jù)驗(yàn)證普特彼長(zhǎng)期安全性與取消FDA黑框警告
在更長(zhǎng)時(shí)間跨度上，兩項(xiàng)大規(guī)模研究為普特彼他克莫司軟膏的長(zhǎng)期安全性提供了堅(jiān)實(shí)證據(jù)。APPLES研究是一項(xiàng)專(zhuān)門(mén)評(píng)估他克莫司長(zhǎng)期安全性的10年隨訪(fǎng)研究，共納入44,629觀察人年，結(jié)果顯示他克莫司使用與癌癥發(fā)生之間不存在關(guān)聯(lián) [Paller AS, et al. J Am Acad Dermatol, 2020]。另一項(xiàng)由Arana等人開(kāi)展的大規(guī)模隊(duì)列研究，利用2001年至2018年間長(zhǎng)達(dá)18年的真實(shí)世界數(shù)據(jù)，對(duì)使用他克莫司軟膏的患者進(jìn)行了超過(guò)40萬(wàn)人年的觀察，同樣證實(shí)皮膚癌和淋巴瘤的發(fā)病率均未觀察到風(fēng)險(xiǎn)增加 [Arana A, et al. Clin Epidemiol, 2021]。基于這些充分證據(jù)，多國(guó)監(jiān)管機(jī)構(gòu)已取消FDA黑框警告——2021年加拿大衛(wèi)生部率先刪除，日本PMDA隨后跟進(jìn)確認(rèn)無(wú)相關(guān)病例。
綜合來(lái)看，在特應(yīng)性皮炎外用藥的選擇中，普特彼他克莫司軟膏以?xún)煞N規(guī)格覆蓋成人與兒童，不僅提供了明確的療效和優(yōu)于激素的安全保障，還擁有獨(dú)特的雙重抗瘙癢機(jī)制、皮膚屏障修復(fù)功能和經(jīng)超長(zhǎng)期數(shù)據(jù)驗(yàn)證的長(zhǎng)期管理優(yōu)勢(shì)，為特應(yīng)性皮炎患者提供了一個(gè)全面兼顧的治療選擇。
【核心數(shù)據(jù)速覽】
療效相當(dāng)于中強(qiáng)效激素 [D?hnhardt-Pfeiffer, 2013]
●優(yōu)于弱效激素：OR=3.49 [Chen SL, 2010]
●對(duì)FKBP親和力是吡美莫司的3倍 [Reitamo S, 2002]
●Cochrane綜述：比吡美莫司更有效 [Cury Martins J, 2015]
●IL-31降低94.3% [Nakashima C, 2018]
●用藥第4天瘙癢明顯改善 [Chapman, 2005]
●皮膚厚度增加114.7μm [Kyll?nen H, 2004]
●主動(dòng)維持：成人復(fù)發(fā)中位數(shù)142天，兒童217天
●長(zhǎng)期使用不增加不良反應(yīng)率 [Reitamo S, 2008]
●APPLES研究：10年隨訪(fǎng)44,629人年，未發(fā)現(xiàn)癌癥風(fēng)險(xiǎn) [Paller AS, 2020]
●Arana隊(duì)列研究：18年超40萬(wàn)人年，未觀察到皮膚癌和淋巴瘤風(fēng)險(xiǎn)增加 [Arana A, 2021]
●2021年加拿大刪除黑框警告，日本PMDA確認(rèn)無(wú)相關(guān)病例
參考文獻(xiàn)：
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15.Arana A, et al. Clin Epidemiol. 2021;13:1141-1153. doi: 10.2147/CLEP.S341083. PMID: 34908863.
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